تأثیر مصرف بیس فسفونات روی درمان ارتودنسی

هدف این مقاله افزایش آگاهی در مورد اثرات بیس فسفونات ها روی درمان ارتودنسی است، نوعی دارویی که معمولاً تجویز می شود و می تواند حرکت دندان ها را مهار کند و خطرات جدی استئونکروز در استخوان های آلوئولار فک بالا و فک پایین را افزایش دهد. در این مقاله، استفاده های پزشکی معمول از بیس فسفونات ها، فارماکولوژی قابل اجرا، فارماکوکینتیک، گزارش های مربوط به اختلال در ترمیم استخوان و استئونکروز القایی، و تئوری تجمع اثر دارو بررسی شده اند. مسائل بالقوه ارتودنسی و توصیه های ارتودنسی پیشنهادی برای درمان های بیس فسفونات داخل وریدی و خوراکی مورد بحث قرار می گیرد. غربالگری داروی بیس فسفونات، مشاوره بیمار، رضایت آگاهانه، و شاید تغییرات در برنامه ریزی درمانی ممکن است در نظر گرفته شود.

بیس فسفونات چیست؟

بیس فسفونات ها داروهایی هستند که برای درمان اختلالات متابولیسم استخوان مانند پوکی استخوان، بیماری های استخوانی و درد استخوان ناشی از برخی انواع سرطان استفاده می شوند. از آنجا که بیس فسفونات ها با مهار تحلیل استخوان، توسط استئوکلاست ها، عمل می کنند، می توانند در درمان های دندانپزشکی عوارض جانبی داشته باشند، از جمله مهار حرکت دندان ها، اختلال در ترمیم استخوان، و استئونکروز القایی در فک بالا و فک پایین. ما به عنوان ارتودنتیست، باید فارماکولوژی داروهایی که می توانند فیزیولوژی استخوان را تغییر دهند را بدانیم زیرا می توانند مانع درمان و افزایش عوارض شوند. این اثرات می توانند به معنای نیاز به مشاوره اضافی با بیمار، همراه با رضایت آگاهانه، تکنیک های نظارتی پیشرفته، گزارش عوارض جانبی، و شاید تغییرات در طراحی درمان باشد.

انواع بیس فسفونات عبارتند از قرص های آلندرونات (فوزامکس Fosamax و فوزامکس پلاس دی Fosamax Plus D، مرک، وایت هاوس استیشن، نیوجرسی). قرص ها و آمپول های داخل وریدی IV اتیدرونات (دیدرونل Didronel، پروکتر و گمبل، سینسیناتی، اوهایو)؛ قرص ها و آمپول های داخل وریدی ایباندرونات (بونیوا Boniva، روشه، بازل، سوئیس)؛ آمپول های داخل وریدی پامیدرونات (آردیا Aredia، نوارتیس، بازل، سوئیس)؛ قرص های ریزدرونات (آکتونل Actonel، پروکتر و گمبل، سینسیناتی، و اوهایو)؛ قرص های تیلودرونات (اسکلید Skelid، سانوفی- اونتیس، پاریس، فرانسه)؛ و آمپول های داخل وریدی زولدرونیک اسید (Zometa، نوارتیس، بازل، سوئیس).

بیس فسفونات ها به صورت داخل وریدی برای درمان بیماری های شدید مانند مالتیپل میلوما multiple myeloma، متاستازهای استخوانی سرطان های مختلف، هیپرکلسمی و بیماری شدید پاژه Paget تجویز می شوند. سطح سیستمیک بی فسفونات ها تا 12 برابر بیشتر از مصرف خوراکی است. این سطح دارویی بالاتر، گردش استخوان را تا حد زیادی کاهش می دهد تا تخریب استخوان، شکستگی ها، هیپرکلسمی و درد ناشی از مالتیپل میلوما را کاهش دهد، و ممکن است باعث کاهش تشکیل استخوان و کند کردن سرطان ها از متاستاز به داخل استخوان شود. این بیس فسفونات ها برای بیماری های استخوانی پوکی استخوان یا لیتیک مانند استئووژنز ایمپرفکتا، دیسپلازی فیبری، پوکی استخوان نوجوانان یا گلوکوکورتیکوئید و بیماری گوچر Gaucher به کودکان داده شده است.

آلندرونات، ریزدرونات و ایباندرونات معمولاً به صورت خوراکی برای درمان پوکی استخوان و استئوپنی در زنان یائسه و پس از یائسگی تجویز می شوند. پوکی استخوان 8 میلیون زن و 2 میلیون مرد را در ایالات متحده تحت تأثیر قرار می دهد. پوکی استخوان تحت عنوان تراکم استخوان 5/2 SD کمتر از میانگین یا وجود شکستگی شکننده تعریف می شود. استئوپنی عبارت است از تراکم استخوان بین 1 تا 5/2 SD کمتر از میانگین. حداقل 5/1 میلیون شکستگی استخوان هر سال در ایالات متحده اتفاق می افتد. شکستگی های مهره، قفسه سینه، لگن، بالای ران و استخوان بازو با عوارض طولانی مدت و گاهی اوقات مرگ و میر همراه هستند. نشان داده شده است که بیس فسفونات های خوراکی شکستگی ها را تا 50% کاهش می دهند. بیس فسفونات های حاوی نیتروژن می توانند باعث ازوفاژیت شوند و در صورت عدم مصرف صحیح، مصرف خوراکی آنها را محدود کنید.

در سال 2005، آلندرونات پانزدهمین داروی متداول بود که تقریباً 18 میلیون نسخه تجویز می شد و رزیدرونات با تقریباً 10 میلیون نسخه در رتبه 37 قرار داشت. از سال 2003 تاکنون افزایش 40% در استفاده از ریزدرونات برای درمان پوکی استخوان اتفاق افتاده است.

تأثیر مصرف بیس فسفونات روی درمان ارتودنسی

فارماکولوژی بیس فسفونات ها

بیس فسفونات ها، آنالوگ های پیروفسفات های معدنی، میل ترکیبی بالایی با کلسیم دارند و به سمت نواحی از گردش استخوان هدف قرار داده می شوند که جذب ترجیحی به هیدروکسی آپاتیت آزاد دارند که به طور فعال تحت تحلیل استخوان هستند.

عمل اصلی بیس فسفونات ها کاهش جذب استخوان با مهار مستقیم فعالیت استئوکلاستیک است. اثر ضد تحلیل روی استخوان با جذب داخل سلولی دارو انجام می شود که عملکرد سلول های استئوکلاستیک را کاهش می دهد. عمل ضد جذب به استخوان، مقدمه دوزهای پایین بیس فسفونات خوراکی است که برای درمان پوکی استخوان استفاده می شود. این اثر ضد تحلیل همچنین با تجویز حاد پامیدرونات IV به موش ها در طی 5 روز برای کاهش تحلیل استخوان و افزایش تشکیل استخوان 20 تا 30 درصد در حین انحراف استخوانی فک پایین نشان داده شد. پس از 6 تا 12 ماه مصرف بیس فسفونات خوراکی، بهبود بالینی بیماری پریودنتال رخ داد. کاهش مورد انتظار در تلوپپتید N، نشانگر استخوانی برای تحلیل، و افزایش تراکم معدنی استخوان پس از 6 ماه مصرف بیس فسفونات های خوراکی مشاهده شد. در 2 سال درمان با بیس فسفونات خوراکی، بیماران پریودنتال در مقایسه با گروه کنترل بهبودی نشان دادند.

همانطور که بیس فسفونات ها در دوزهای IV  که بالاتر و قوی تر هستند برای دوره های زمانی طولانی تر داده می شوند، فعالیت استئوکلاستیک بسیار کمتر می شود. بنابراین، از این داروها برای درمان اختلالات استخوانی شدید مانند مالتیپل میلوما multiple myloma و متاستازهای استخوانی از سایر سرطان ها استفاده می شود. پامیدرونات IV که به بیماران سرطان پستان در مرحله 4 داده می شود، نشان داده شد که باعث کاهش درد استخوان و بهبود ضایعات استخوان لیتیک می شود، در حالی که آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان، نشانگر تشکیل استخوان، تا 41% کاهش یافت. در طول آزمایشات بالینی آلندرونات خوراکی فاز III برای پوکی استخوان، پس از 3 سال، کاهش تشکیل استخوان بر اساس نشانگرهای بیوشیمیایی استخوان مشاهده شد. هنگامی که بیس فسفونات ها برای مدت زمان طولانی مصرف می شوند، زمانی که فعالیت استئوکلاستیک به اندازه کافی کاهش می یابد، به دنبال ممکن است فعالیت استئوبلاستیک کاهش یابد، که ناشی از اثر جفت شدن از طریق واسطه های بین سلولی است.

قدرت نسبی مهار استئوکلاستیک برای بیس فسفونات ها اتیدرونات است، 1؛ تیلودرونات، 10؛ پامیدرونات، 100؛ آلندرونات، 100- 1000؛ ریزدرونات، 1000- 10000؛ ایباندرونات، 1000- 10000؛ زولدرونیک اسید، +10000. ساختار شیمیایی بیس فسفونات ها و گروه های جانبی مختلف نیتروژن که قدرت را تعیین می کنند، سال هاست که شناخته شده اند. نیتروژن در گروه های جانبی، بویژه گروه نیتروژن حلقوی، نقش عمده ای در افزایش مهار استئوکلاستیک آن دارد. این بیس فسفونات های نیتروژن، پس از انتقال درون سلولی، در درجه اول فارنسیل پیروفسفات تتاز و ژرانیل ژرانیل پیروفسفاتاز را در مسیر موالونات که مسئول پرنیلاسیون پروتئین های کوچک اتصال دهنده- GTP هستند، که مسئول یکپارچگی علامتی و اسکلت سلولی هستند، مهار می کنند. بیس فسفونات ها همچنین ممکن است از عوامل فعال کننده استئوکلاست، مانند فعال کننده گیرنده لیگاند KB فاکتور هسته ای (RANKL)، واسطه اولیه تمایز، فعالسازی و بقاء استئوکلاستیک جلوگیری کنند. از نظر بافت شناسی، استئوکلاست ها مرزهای ژولیده خود را از دست می دهند، غیر فعال می شوند و تحت مرگ سلولی برنامه ریزی شده یا آپوپتوز قرار می گیرند.

پس از تجویز بیس فسفونات زیر جلدی به صورت یک روز در میان به مدت 3 هفته در موش ها، حرکت دندان ها تا 40 درصد کاهش یافت. پس از یک دوز IV پامیدرونات در طول حرکت دندان، استئوکلاست‌های کمتری در استخوان آلوئولار در کنار الیاف پریودنتال مشاهده شدند. تغییرات ساختاری تخریب کننده بافت، مانند از دست دادن مرزهای ناهموار، در استئوکلاست ها مشاهده شد و به از دست دادن عملکرد نسبت داده شد. به نظر می رسد که کاهش فعالیت استئوکلاستیک در اوایل اثر تجمع بیس فسفونات رخ می دهد و می تواند به صورت کاهش حرکت دندان مشاهده شود.

بیس فسفونات ها دارای خواص ضد رگ زایی هستند که از تکثیر اندوتلیال جلوگیری می کند و تشکیل مویرگی را کاهش می دهد. غلظت بالای بیس فسفونات ها در استخوان برای داشتن خواص ضد رگ زایی کافی بود. در استخوان آلوئولار، تجمع بیش از حد بیس فسفونات ها ممکن است باعث فقدان جریان خون، و کاهش جریان خون شود و به وضعیت آواسکولار در استئونکروز کمک کند. به دلیل نیمه عمر کوتاه دارو در پلاسما، بعید است که سطوح پایین گذرا موجود در بافت های نرم (غیر کلسیفیه شده) بر تکثیر اندوتلیال تأثیر بگذارند.

در بیمارانی که بیس فسفونات ها را به صورت طولانی مدت مصرف می کنند، به نظر می رسد که ما باید نگران کاهش احتمالی جریان خون در طول تشکیل استخوان جدید باشیم.

تأثیر مصرف بیس فسفونات روی درمان ارتودنسی

فارماکوکینتیک بیس فسفونات ها

فارماکوکینتیک مطالعه عملکرد یک دارو در بدن انسان از جمله جذب، توزیع در بافت ها، متابولیسم و ​​دفع است.

فراهمی زیستی بخشی از دارو است که پس از مصرف خوراکی به گردش خون سیستمیک می رسد، و به مقدار جذب شده و به مقداری بستگی دارد که از متابولیسم کبدی عبور می کند. فراهمی زیستی بیس فسفونات های خوراکی بسیار اندک است، معمولاً کمتر از 2% از دوز استاندارد IV 100% است. داروها در قسمت فوقانی روده کوچک به دلیل چربی دوستی کم آنها که حمل و نقل بین سلولی را محدود می کند، ضعیف جذب می شوند. هنگامی که این داروها به صورت خوراکی در دوزهای بالاتر تجویز می شوند، به کاتیون های بین سلول ها متصل می شوند، فضای پاراسلولی را افزایش می دهند و ممکن است فراهمی زیستی را تا 5% افزایش دهند. جذب پاراسلولی دارو در دوزهای معمولی به دلیل وزن مولکولی بالا، بار منفی و میل پیوندی بالا به کاتیون های دو ظرفیتی (مانند کلسیم، آهن، منیزیم) در دستگاه روده محدود می شود. این توضیح می دهد که چرا جذب این داروها در صورت مصرف نزدیک به وعده غذایی یا همراه با آب پرتقال، شیر یا آنتی اسیدها می تواند 40 تا 60 درصد دیگر کاهش یابد. از آنجا که این داروها تحت تأثیر متابولیسم کبد قرار نمی گیرند، پس از جذب خوراکی، اولین اثر عبوری وجود ندارد.

پس از اینکه بیس فسفونات وارد جریان خون شد، به سرعت به هیدروکسی آپاتیت در معرض در ماتریکس استخوانی متصل می شود، و داروی اضافی از طریق کلیه ها از بدن خارج می شود. به طور کلی، 50% تا 60% از دارو به استخوان متصل می شود و باقیمانده به سرعت طی چند ساعت از طریق کلیه ها دفع می شود. با این حال، اگر در طول این زمان توزیع، نقاط بیشتری از گردش استخوان فعال وجود داشته باشد یا اگر عملکرد کلیوی بیمار کاهش یافته باشد، می تواند به طور انتخابی به استخوان متصل شد. توزیع دارو به بافت های غیر کلسیفیه گذرا است. در اسکلت، استخوان یا استخوان قشر یا ترابکولار است. استخوان ترابکولار، که تنها 20 درصد از اسکلت را تشکیل می دهد، 80 درصد گردش استخوان را دارد. نشان داده شده است که آلندرونات 2 تا 3 برابر بیشتر در استخوان ترابکولار متمرکز است.

پس از اینکه دارو به استخوان متصل شد، تا زمانی که در طول بازسازی استخوان آزاد نشود، غیر فعال در نظر گرفته می شود. داروی آزاد شده ممکن است به داخل استئوکلاست منتقل شود، به محل دیگری از هیدروکسی آپاتیت بدون پوشش محافظ برگردد، یا توسط کلیه ها دفع شود. هنگامی که به سلول استئوکلاست منتقل می شود، عملکرد سلول را مهار می کند و طول عمر سلولی را کوتاه می کند. مقدار داروی آزاد شده از استخوان به سرعت چرخش استخوان بستگی دارد.

نیمه عمر حذف نهایی استخوان این گروه دارویی متغیر است اما می تواند بسیار طولانی باشد: ایباندرونات 10 تا 60 ساعت؛ زولدرونیک اسید، 146 ساعت؛ رزیدرونات، 480 ساعت؛ پامیدرونات، 300 روز؛ و آلندرونات، بیشتر از 10 سال. با این حال، داده های نیمه عمر نهایی می تواند برای ارتباط بالینی گیج کننده باشد. این ارقام از مطالعات حیوانی یا تخمین های پیچیده حذف استخوان بخش سوم انسانی به دست آمده است که ممکن است لزوماً به داروهای خاص به اندازه نرخ فیزیولوژیکی چرخش استخوان در طول این سنجش ها بستگی نداشته باشد. در یک محل مشخص از سطح استخوان ترابکولار، انسان هر 2 سال یک مرتبه در مقابل هر ماه یک مرتبه در موش ها تحت بازسازی قرار می گیرد. این امر نیمه عمر استخوان انتهایی متغیر آلندرونات را توضیح می دهد، که در موش ها 200 روز، در سگ ها 3 سال، و در انسان 12 سال گزارش شده است. به طور کلی، این گروه دارویی، گرچه دارای تنوع حذفی در بین انواع آن است، فرض بر این است که به عنوان یک داروی غیرفعال در استخوان جدا شده و برای مدت طولانی تا زمانی که داروی فعال با چرخش طبیعی استخوان آزاد شود، نگهداری می شود.

اختلال در التیام استخوان

در درمان پوکی استخوان، بیس فسفونات های خوراکی برای کاهش تحلیل استخوان، افزایش تراکم استخوان و در نتیجه کاهش خطر شکستگی استخوان استفاده می شود. از قضا، کاهش یا عدم بهبود شکستگی های استخوان غیر نخاعی در طی فعالیت های معمول برای 9 بیمار که به مدت 1 تا 8 سال آلندرونات خوراکی مصرف می کردند، گزارش شد. پنج بیمار پس از قطع مصرف آلندرونات به مدت 3 تا 8 ماه، بهبود طبیعی استخوان را از سر گرفتند. چهار بیمار تا 12 ماه بهبودی خود را کاهش دادند. گرچه نویسندگان به کاهش 50 درصدی نشانگرهای بیوشیمیایی سرم اشاره کردند، کاهش 95 درصدی گردش استخوان در محل استخوان مشاهده شد. تفاوت، به گردش استخوان متغیر در مکان های مختلف اسکلتی نسبت داده شد. همچنین، دوزهای بالای طولانی مدت بیس فسفونات های IV در کودکان گزارش شده است که باعث شکنندگی استخوان ها می شود که بیشتر مستعد شکستگی هستند. در بیمارانی که بیس فسفونات ها را برای طولانی مدت دریافت می کنند، پزشکان باید از اختلال در ترمیم استخوان آگاه باشند، زیرا کاهش استخوان و تشکیل مویرگی گزارش شده است.

استئونکروز ناشی از بیس فسفونات

استئونکروز ناشی از بیس فسفونات، به طور قابل توجهی شبیه به “فساد آرواره” است که در قرن نوزدهم در کارگران صنعت کبریت، آتش بازی و برنج که بیش از حد در معرض فسفر سفید قرار گرفته بودند، یافت شد. استئونکروز بیس فسفونات به صورت استئوپتروز ناشی از مواد شیمیایی ظاهر می شود که در آن ریز گردش استخوان تا رسیدن به نقطه پایانی نکروز کاهش می یابد. اگر ماتریکس معدنی توسط استئوکلاست جذب نشود، رشد استخوان جدید و تشکیل مویرگی به درستی تحریک نخواهد شد؛ این در نهایت منجر به استخوان بدون سلول و بدون عروق می شود. عروق در مخاط اطراف، از نظر بالینی طبیعی و بدون تأثیر به نظر می رسند.

عوامل زیادی می توانند در ایجاد استئونکروز پس از مصرف بیس فسفونات وریدی نقش داشته باشند، مانند شیمی درمانی سرطان، گلوکوکورتیکوئیدها، اختلالات عروق محیطی و عفونت. با این حال، بیس فسفونات تنها متغیری بود که همیشه در تمام این موارد استئونکروز نادر در فک بالا و فک پایین وجود داشت.

در حال حاضر، هیچ عامل کمک کننده ای به تنهایی باعث نشده است که این نوع استئونکروز بیس فسفونات از نظر بالینی در این مکان و افزایش بروز این اتفاق مشاهده شود. استئونکروز گلوکوکورتیکوئیدی در استخوان های بلند، اما به ندرت در فک ها، اتفاق می افتد. استئونکروز پرتویی، که از نظر بالینی شبیه به استئونکروز بیس فسفونات است، در فک پایین رخ می دهد، اما در فک بالا به دلیل عروق زیاد غیر معمول است.

تظاهرات استئونکروز

در بیمارانی که بیس فسفونات داخل وریدی دریافت کرده اند، تظاهرات استئونکروز معمولی، دندان های آبسه کرده دردناکی هستند که وقتی کشیده می شوند، استخوان نکروز شده زیرین را نمایان می کنند و باعث از دست رفتن استخوان بدون بهبودی طبیعی می شوند. استئونکروز به صورت استخوان بدون پوشش محافظ (68%) ظاهر می شود، حداقل 1 دندان متحرک (23%)، و فیستول (17%) در بیماران پس از درمان بیس فسفونات وریدی در اختلالات استخوانی شدید. اکثر ضایعات بافت باز با استخوان نکروز شده بدون پوشش محافظ، در ناحیه زبانی خلفی فک پایین در نزدیکی برجستگی میلوهیوئید mylohyoid و روی توری فک پایین مشاهده شد. تصویر رادیوگرافی دندانی که فضای الیاف پریودنتال پهن شده را در ناحیه دو شاخه شده دندان مولر نشان می دهد، ارتباط قوی با استئونکروز دارد. بیماران مبتلا به استئونکروز پیشرفته دچار شکستگی های فک پایین می شوند. درمان های جراحی تهاجمی برای نکروز و عفونت ناشی از آن معمولاً وضعیت را بدتر می کنند. هنگامی که مخاط احاطه کننده استخوان آلوئولار نکروز شده دست نخورده نباشد، این یک وضعیت اغلب دردناک است که می تواند مستعد ابتلا به عفونت های شدید باشد. این می تواند منجر به بروز یک وضعیت ناتوان کننده طولانی مدت شود. در بیمارانی که بیس فسفونات ها را مصرف می کنند، علائم استئونکروز می توانند شبیه بیماری های دندانی یا پریودنتال به نظر برسند. اگر درمان معمول علائم را برطرف نکند، حتی در غیاب استخوان بدون پوشش محافظ، استئونکروز ناشی از بیس فسفونات باید به عنوان یک تشخیص احتمالی در نظر گرفته شود.

این استئونکروز فقط در فک بالا و فک پایین- در استخوان آلوئولار- و نه در هیچ استخوان دیگر بدن گزارش شده است. استئونکروز در فک پایین (68%) و فک بالا (28%) و هر دو فک (4%) بود. نکروز عمدتاً در نواحی آلوئولار خلفی فک بالا و فک پایین یافت شد. توضیح فارماکولوژیک علت بروز استئونکروز در این مکان ها می تواند این باشد که استخوان آلوئولار، با عملکرد جویدن ثابت، به تسریع جذب دارو کمک می کند، زیرا سرعت چرخش استخوان آن 10 برابر بیشتر از استخوان درشت نی است. از آنجا که بیس فسفونات رسوب و تغییر شکل فیزیولوژیک طبیعی استخوان را کاهش می دهد، نیروی ثابت جویدن می تواند باعث ریزشکستگی های ترمیم نشده شود و احتمالاً زمینه را برای استئونکروز فراهم کند. تروما و عفونت می توانند تقاضا را برای ترمیم استخوانی که از قابلیت هیپودینامیک استخوان فراتر می رود، و منجر به نکروز موضعی استخوان آلوئولار می شود افزایش دهد.

وقایعی که در از بین رفتن پوشش محافظ استخوان نکروز شده نقش داشتند عبارت بودند از کشیدن دندان (37%)، بیماری پریودنتال موجود (28%)، جراحی پریودنتال (11%)، کاشت ایمپلنت (3%)، آپیکواکتومی (1%) و بروز خود به خود (25%). فشار بافتی ناشی از پروتزهایی که به  خوبی قرار نمی گیرند نیز باعث از بین رفتن پوشش محافظ استخوان نکروز شده شده است. شایع ترین عامل بیماری همزمان دندانی عبارت بود از پریودنتیت بالینی و رادیوگرافیک.

فقط بیس فسفونات های حاوی نیتروژن قوی تر (زولدرونیک اسید، پامیدرونات، آلندرونات، ریزدرونات و ایباندرونات) با استئونکروز در فک بالا و فک پایین مرتبط بوده اند.

تأثیر مصرف بیس فسفونات روی درمان ارتودنسی

تزریق داخل وریدی در مقایسه با مصرف خوراکی

بیشتر موارد استئونکروز پس از تجویز وریدی بیس فسفونات برای درمان مالتیپل میلوما و متاستازهای استخوانی ناشی از سرطان گزارش شده اند. چندین نویسنده بروز نسبتاً بالای (4% تا 10%) استئونکروز شدید بعد از بیس فسفونات های وریدی را گزارش کرده اند. این بیماران عوامل دیگری داشتند که ممکن است در بروز بالای استئونکروز نقش داشته باشد: شیمی درمانی سرطان، سیستم ایمنی ضعیف، تجویز گلوکوکورتیکوئید یا عفونت.

پس از درمان بیس فسفونات خوراکی برای پوکی استخوان، تعداد موارد استئونکروز گزارش شده 170 مورد برای آلندرونات، 12 مورد برای ریزدرونات و 1 مورد برای ایباندرونات بود. بروز استئونکروز گزارش شده پس از مصرف خوراکی در حدود 7/0 درصد از موارد در هر 100000 بیمار- سال بدون پوشش، کم به نظر می رسد. این رخ دادن ممکن است با بیش از 3 سال درمان با بیس فسفونات خوراکی افزایش یابد. نویسندگان طی یک مطالعه دوسوکور 10 ساله روی بیش از 900 زن یائسه که برای پوکی استخوان با آلندرونات درمان شده بودند، هیچ استئونکروزی در فک ها مشاهده نکردند. به احتمال زیاد این مطالعه قبل از اولین گزارش استئونکروز در سال 2003 تکمیل شده است. موارد استئونکروز بیشتر از طریق مصرف خوراکی گزارش می شوند، زیرا این مشکل توسط پزشکان بیشتر تشخیص داده می شود. اولین موارد استئونکروز در 4 ماه پس از تجویز وریدی و 2 سال پس از مصرف خوراکی مشاهده شدند. همانطور که انتظار می رفت، یک مطالعه کنترل شده هیچ استئونکروزی را در 335 بیمار مبتلا به بیماری پریودنتال متوسط ​​تا شدید که تا 2 سال آلندرونات مصرف می کردند، نشان نداد.

آسیب برگشت ناپذیر در مقابل آسیب برگشت پذیر

به نظر نمی رسد استئونکروز ناشی از تجویز طولانی مدت بیس فسفونات وریدی برای اختلالات شدید استخوانی با دبریدمان گسترده استخوان، اکسیژن هیپرباریک، پیوند استخوان، پیوند بافت یا حتی قطع دارو قابل پیشگیری یا درمان باشد. به جز در موقعیت های نادر، استئونکروز، غیرقابل برگشت تلقی می شود. به نظر می رسد که این یک منبع عفونت طولانی مدت، اغلب دردناک و ثانویه است که فقط با دهانشویه کلرهگزیدین و آنتی بیوتیک ها قابل کنترل است.

به نظر می رسد بیس فسفونات های خوراکی که برای پوکی استخوان داده می شوند نسبت به مصرف وریدی باعث استئونکروز کمتری می شوند. یک نوع کانونی تر استئونکروز قابل مشاهده و درمان است. این ممکن است با مقدار نسبتاً کمتر بیس فسفونات جذب شده و متعاقباً داروی کمتری که به استخوان آلوئولار تحویل داده می شود، مرتبط باشد. شاید این استئونکروز برگشت پذیر باشد. پس از مشاهده تظاهرات استئونکروز، پیشنهاد شد که اقدامات جراحی مانند ایمپلنت یا پیوند، پس از قطع بیس فسفونات خوراکی برای حداقل 6 ماه و نظارت بر تلوپپتید- C تا سطح خون بیش از 150 pg/mL انجام شود. پزشک تجویز کننده باید تصمیم بگیرد که درمان بیس فسفونات را پس از سنجش تمام خطرات و فواید آن برای هر بیمار تغییر دهد یا قطع کند.

مسائل ارتودنسی

اخیراً نگرانی های ارتودنتیکی برای بیمارانی که بیس فسفونات دریافت می کنند، وجود داشته است. درمان موفق ارتودنسی به فعالیت استئوکلاستیک برای ایجاد امکان حرکت دندان بستگی دارد. میزان مهار دندان باید به قدرت داروی خاص در مهار استئوکلاستیک و مقدار دارو در محل خاص بستگی داشته باشد. مهار حرکت دندان باید به میزان بیشتر و زودتر با دوزهای بالای وریدی نسبت به دوزهای پایین تر خوراکی رخ دهد. گرچه مهار بیس فسفونات از حرکت دندان در حیوانات گزارش شده است، اما برای هیچ دوز یا مدت درمان با بیس فسفونات در انسان اندازه گیری نشده است.

یک مطالعه روی 50 بیمار با 210 ایمپلنت انجام شد؛ نیمی از بیماران قبل از کاشت ایمپلنت های دندانی، بیس فسفونات خوراکی (آلندرونات یا رزیدرونات) را به مدت 1 تا 4 سال مصرف کردند و نیمی دیگر از بیس فسفونات استفاده نکردند. هر دو گروه حداقل به مدت 3 سال پس از کاشت ایمپلنت مشاهده شدند و میزان موفقیت آنها بیش از 90% بود. این مطالعه حاکی از این است که استئواینتگریشن ایمپلنت (جوش خوردن ایمپلنت با استخوان) ممکن است تحت تأثیر بیس فسفونات های خوراکی که 1 تا 4 سال قبل مصرف شده اند، قرار نگیرد. گرچه تجویز 3 ساله بیس فسفونات قبل از کاشت ایمپلنت های دندانی بخشی از مطالعه کنترل شده نبود، سابقه بیماران از تجویز مداوم توسط پزشکان تأیید شد. بیماران با قرار دادن گسترده ایمپلنت، بازسازی هدایت شده استخوان و درمان طولانی تر بیس فسفونات خوراکی، ممکن است در معرض خطر بیشتری قرار بگیرند. آنها باید از بروز فعلی استئونکروز مطلع شوند و در صورت بروز آن، ایمپلنت ها ممکن است با شکست مواجه شوند.

به نظر می رسد که اثرات فارماکولوژیک انباشته بیس فسفونات ها روی استخوان ها در مراحل تحت تأثیر دوز و قدرت، روش تجویز، تجویز مداوم، مدت درمان، گروه دارویی که به طور خاص به استخوان متصل می شود و در طول چرخش آزاد می شود، و میزان گردش در یک مکان خاص بر استخوان ها، تأثیر می گذارد. استخوان جدید در چارچوب اسکلتی، ممکن است روی داروی جدا شده گذاشته شود، و هیچ اثر تجمعی مشاهده نشود زیرا داروی فعال در مقادیر اندک در طول تحلیل طبیعی استخوان آزاد می شود. استخوان آلوئولار، با عملکرد ثابت دندان و چرخش بیشتر استخوان، ممکن است مقدار بیشتری از دارو را در نزدیکی استئوکلاست ها و تشکیلات استخوانی جدید آزاد و متصل کند. این چرخه های غلظت دارویی فعال بالاتر می توانند به طور مداوم سلول ها و اجزاء عروقی را غوطه ور کنند و با اجازه ندادن به بازسازی طبیعی سلولی، منجر به مراحل کاهش عملکرد شوند.

در مرحله اولیه غلظت های پایین تر دارو، فعالیت استئوکلاستیک با تغییر تعادل به فعالیت استئوبلاستی بیشتر کاهش می یابد، و باعث افزایش استخوان سازی می شود.

در اواسط مرحله، غلظت دارو افزایش می یابد و باعث کاهش بیشتر فعالیت استئوکلاستیک می شود. این ممکن است شروع به کاهش فعالیت استئوبلاستیک و تشکیل مویرگی جدید در استخوان جدید کند که به عنوان کاهش گردش استخوان و ترمیم استخوان مشاهده می شود.

در مرحله بعدی، ممکن است دارو تا حد زیادی در استخوان های آلوئولار در فک بالا و فک پایین انباشته شود. فعالیت استئوکلاستیک به اندازه ای کاهش می یابد که امکان حذف طبیعی استخوان بیمار را فراهم نمی کند. استخوان جدید با کاهش تشکیل مویرگی و کاهش خون رسانی، روی استخوان معیوب قرار می گیرد. این را می توان به عنوان استئوپتروز القایی در نظر گرفت.

در مرحله نهایی تجمع بیش از حد دارو، مرگ برنامه ریزی شده سلولی با سرعت بیشتری رخ می دهد و استخوانی که از نظر عروقی آسیب دیده است ممکن است نتواند از آسیب های ریز ناشی از جویدن مداوم بازسازی شود. این در نهایت می تواند به عنوان استئونکروز مشاهده شود. افزودن کشیدن دندان، تروما، عفونت ثانویه، بیماری پریودنتال و تقویت استخوان ممکن است با فراتر رفتن از ظرفیت ترمیم استخوانی استخوان هیپودینامیک، استئونکروز را تسریع کند.

گرچه نظریه اثر تجمع بیس فسفونات (BEAT) ثابت نشده است، اما به نظر می رسد این اثر با اثرات فارماکولوژیک ذاتی که در تحقیقات گذشته شرح داده شده اند همسو باشد. مشاهدات و مطالعات آینده اعتبار این نظریه را مشخص خواهند کرد.

حرکت ارتودنتیک دندان ها باعث چرخش بیشتر استخوان آلوئولار می شود و ممکن است جذب بیس فسفونات ها به صورت موضعی را افزایش دهد. اگر رسوب استخوان داروی غیرفعال جدا شده را در طول حرکت دندان را پوشش دهد، هیچ اثری از نظر بالینی قابل مشاهده نخواهد بود. با این حال، حرکت ارتودنتیک و تجویز مداوم بیس فسفونات می تواند یک چرخه حتی اغراق آمیز تر از افزایش مداوم جذب و انتشار داروی فعال به صورت موضعی ایجاد کند. در حال حاضر، از نظر بالینی تعیین مرحله محلی تجمع داروی فعال دشوار است زیرا استخوان از تقویت به نکروز آواسکولار تغییر می کند. به طور شهودی، کاهش فعالیت استئوکلاستیک به اندازه کافی به عنوان حرکت کندتر دندان مشاهده خواهد شد و ممکن است نخستین نشانه در اواسط مرحله اولیه تجمع دارو باشد.

مشخص نیست که استخوان آلوئولار هیپودینامیک با ادامه انتشار داروی فعال، بیماری پریودنتال موجود، قبل از تروما، عفونت، فرایندهای جراحی یا حرکت دندان، با چه سرعتی به سمت نکروز مرحله پایانی پیش می رود. هیچ مطالعه ای درمان ارتودنسی را به افزایش خطر استئونکروز نسبت نداده است. مطالعات آینده برای ارتباط بافت شناسی، تراکم مواد معدنی استخوان، نشانگرهای رادیوگرافیک (مانند تکنسیوم)، و نشانگرهای بیوشیمیایی برای رسوب استخوان (آلکالین فسفاتاز خاص استخوان یا استئوکلسین) و تحلیل استخوان (تلوپپتیدهای N یا C) نیاز است تا اطلاعاتی درباره مرحله بندی تجمع دارو برای تعیین خطرات فرایند درمان ارائه شود.

تأثیر مصرف بیس فسفونات روی درمان ارتودنسی

درمان طولانی مدت با بیس فسفونات خوراکی

انتظار می رود که به دلایل زیر، موارد استئونکروز بیشتری در آینده گزارش شوند:

1. بیماران بیشتری با بیس فسفونات های حاوی نیتروژن خوراکی تحت درمان قرار می گیرند که ترجیحاً می توانند در استخوان های آلوئولار فک بالا و فک پایین انباشته شوند.
2. تجویز مداوم بیس فسفونات های خوراکی ممکن است این امکان را برای آنها فراهم کند تا برای مدت طولانی درون استخوان آلوئولار باقی بمانند. به دلیل افزایش گردش استخوان آلوئولار از طریق جویدن طبیعی، ضربه و عفونت، ممکن است چرخه های موضعی اتصال و رهاسازی دارو در غلظت های بالاتر وجود داشته باشد.
3. جامعه دندانپزشکی به طور فزاینده ای از استئونکروز مرتبط با درمان خوراکی بیس فسفونات آگاه است.

بسیاری از پرسش های مرتبط، بدون پاسخ واضح برای بسیاری از زنان (و تعداد کمتری از مردان) که بیس فسفونات های خوراکی مصرف می کنند و به دنبال درمان ارتودنسی هستند، مطرح می شود. حرکت ارتودنتیک در هر بیمار چقدر مهار خواهد شد؟ حتی اگر حرکت اولیه دندان، طبیعی به نظر برسد، آیا بیس فسفونات به انباشته کردن و انتشار در استخوان آلوئولار اطراف رباط پریودنتال ادامه خواهد داد و مانع تکمیل موفق ارتودنسی خواهد شد؟ در صورت مشاهده مهار دندان، چه زمانی باید درمان ارتودنسی متوقف شود؟ از آنجا که درمان ارتودنسی باعث تحریک بیشتر استخوان آلوئولار می شود و احتمالاً باعث جذب و آزادسازی بیشتر بیس فسفونات می شود، آیا استئونکروز موضعی بیشتری رخ خواهد داد؟ آیا ابزارهایی که به کام فشار وارد می کنند، مخاط را آزرده خواهند کرد و استخوان نکروزه زیرین را آشکار خواهند کرد؟ آیا ترمیم استخوان پس از جراحی آلوئولار ارتوگناتیک یا دندانی مختل خواهد شد؟ چه میزان خطر برای فرایندهای جراحی انتخابی مانند جراحی ارتوگناتیک، کشیدن دندان، جراحی پریودنتال و ایمپلنت وجود دارد؟

توصیه های ارتودنتیک پیشنهادی

ما توصیه های زیر را برای بیمارانی که تحت درمان با بیس فسفونات قرار دارند پیشنهاد می کنیم. این توصیه ها برای راهنمایی حرفه ای استفاده می شوند و نباید به عنوان استاندارد مراقبت تفسیر شوند.

1. از همه بیماران بپرسید که آیا در حال حاضر از بیس فسفونات های وریدی یا خوراکی (شامل همه نام های عمومی و تجاری) استفاده می کنند یا تا به حال مصرف کرده اند و دلیل پزشکی درمان (اختلالات شدید استخوان، سرطان، پوکی استخوان یا استئوپنی) را در برگه غربالگری یا سوابق پزشکی خود بپرسید.
2. خطر استئونکروز و سطح مهار استئوکلاستیک را تعیین کنید: روش تجویز و دلیل درمان با بیس فسفونات (درمان بیس فسفونات وریدی برای اختلالات استخوانی و سرطان های شدید، خطر ابتلا به استئونکروز و سطح بالایی از مهار استئوکلاستیک را دارد. درمان بیس فسفونات خوراکی برای پوکی استخوان یا استئوپنی خطر کمتری برای استئونکروز و سطح پایین تری از مهار استئوکلاستیک دارد)؛ طول مدت درمان (مدت طولانی تر با خطر بیشتری همراه است)؛ و دوز و دفعات مصرف (فرض کنید که دوز بالاتر یا تجویز مکرر منجر به خطرات بالاتری می شود).
3. ارزیابی طرح درمان بر اساس گروه خطر.

(الف) اگر بیمار دارای خطر بالا یا سطح بالای مهار استئوکلاستیک (بیس فسفونات وریدی) است، از درمان ارتودنتیک اجتناب کنید. تعداد کمی از این بیماران به دلیل شرایط پزشکی شدید، به دنبال درمان ارتودنسی انتخابی خواهند بود. عاقلانه است که از درمان ارتودنسی انتخابی خودداری شود، زیرا امکان مهار شدید حرکت دندان، تشدید جذب و آزادسازی بیس فسفونات موضعی، و افزایش تقاضا برای ترمیم استخوانی که ممکن است از قابلیت آسیب دیده استخوان آلوئول فراتر رود، وجود دارد.

درمان ارتودنسی باید تنها پس از گفتگو با انکولوژیست، دندانپزشک و بیمار شروع شود تا مشخص شود که مزایای بیشتری نسبت به خطر خواهد داشت. بیمارانی که درمان با بیس فسفونات وریدی را شروع کرده اند به ریتینرها نیاز دارند که از نظر حفظ غیرفعال نتایج درمان بررسی شوند و از هرگونه فشار بافتی رها شوند؛ آنها همچنین نیاز دارند مناطقی از دهان آنها از نظر باز بودن استخوان نکروزه، بویژه در نواحی خلفی فک پایین، نواحی زبانی فک پایین، توری فک پایین و توری کامی خط وسط بررسی شوند. می توان ریتینرهای غیر فعال دندان را برای آنها تجویز کرد.

بعد از بیس فسفونات های وریدی باید از اعمال جراحی انتخابی (کشیدن دندان، کاشت ایمپلنت دندان، جراحی پریودنتال) اجتناب شود. هدف این است که مخاط را دست نخورده نگه داریم و از آشکار شدن هر گونه استخوان نکروزه زیرین خودداری کنیم. درمان ریشه محافظه کارانه تر از کشیدن دندان در نظر گرفته می شود. دندان هایی با تحرک درجه 1 یا 2 را می توان آتل بندی (اسپلینت) کرد. دندان هایی با تحرک درجه 3 به شدت با آبسه پریودنتال و استئونکروز همراه هستند. جراحی آلوئولار- دندان یا کشیدن دندان تنها زمانی توصیه می شوند که عفونت با اقدامات محافظه کارانه قابل مدیریت نباشد و باید توسط متخصصی که در مورد استئونکروز بیس فسفونات آگاه است انجام شود.

(ب) اگر خطر کمتر یا سطح پایین تری از مهار استئوکلاستیک (بیس فسفونات های خوراکی) وجود داشته باشد، این گروه بزرگ از بیماران به دلیل مهار دارویی احتمالی حرکت دندان و استئونکروز گزارش شده، برای طراحی درمان چالش هایی را ایجاد می کنند. در مورد مهار حرکت دندان، استئونکروز، و اختلال در ترمیم استخوان با روش های جراحی انتخابی- مانند جراحی ارتوگناتیک، کشیدن، ایمپلنت ها و گرافت های پریودنتال، به بیماران مشاوره دهید. در مورد خطرات احتمالی جراحی با همه دندانپزشکان مربوطه گفتگو کنید. در مورد طرح درمان ارتودنسی خود، بر اساس ارزیابی خطرات احتمالی خود، تجدید نظر کنید. گزینه ها ممکن است شامل اجتناب یا به حداقل رساندن جراحی انتخابی و کشیدن دندان، ترجیح دادن تراش بین دندانی نسبت به کشیدن دندان های پیشین فک پایین، به حداقل رساندن حرکت دندان، به حداقل رساندن فشار بر بافت ها در طول درمان و مرحله حفظ نتایج، یا اجتناب از درمان باشد.

رضایت آگاهانه باید شامل تمام خطرات احتمالی بیس فسفونات ها باشد. مراقب حرکت دندان آهسته تر از حد انتظار باشید. علائم و نشانه های اثرات تجمعی بعد از دارو و استئونکروز احتمالی- تحرک بیش از حد دندان، درگیری فورکال دندان های خلفی که در رادیوگرافی پانورامیک نشان داده شده اند، درد برطرف نشده ناشی از درمان های ریشه، علائم پریودنتال که با درمان های معمول برطرف نشده اند، فیستول ها، نواحی نمایان شده از استخوان نکروزه روی دندان های فک پایین لینگوال خلفی و تمام توری ها، و استخوان آلوئولار ترمیم نشده یا در حال جذب پس از کشیدن را بررسی کنید. معاینات معمول دندانپزشکی و پریودنتال برای این بیماران در طول درمان ارتودنسی اهمیت بیشتری دارد. قبل از کشیدن یا جراحی آلوئولار دندان برای درمان عفونت های انکساری، بیمار باید از احتمال استئونکروز مطلع شود. و این درمان می تواند وضعیت را بدتر کند.

4. مقالاتی را برای تاریخچه جالب سمیت فسفر سفید و بافت شناسی استئونکروز بخوانید؛ بررسی جامع بیس فسفونات ها و توصیه های دندانپزشکی قبل و در حین استفاده از بیس فسفونات؛ توصیه های دندانپزشکی در طول مصرف بیس فسفونات خوراکی؛ درک بهتر استئونکروز بیس فسفونات با طبقه بندی عالی ارائه، درمان و توصیه های دندانپزشکی؛ و ارائه و درمان استئونکروز بیس فسفونات. برای اطلاعاتی که در تعیین خطرات در مقایسه با مزایای فرایندهای جراحی ارتودنتیک و کمکی به شما کمک می کنند، مقالات آینده را مطالعه کنید.
5. مراقب داروهای جدید تجویز شده برای درمان اختلالات استخوانی باشید. بسیاری از داروهای جدید برای درمان پوکی استخوان و اختلالات استخوانی جدی ممکن است دارای مهارهای استئوکلاستیک به عنوان بخشی از اقدامات دارویی خود باشند و باید به دقت مورد بررسی قرار گیرند. دنوزوماب Denosumab که اکنون در آزمایشات بالینی به عنوان یک درمان پوکی استخوان در حال انجام است، یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی است که به طور انتخابی به RANKL متصل می شود و به مدت 6 ماه پس از یک تزریق زیر جلدی، گردش استخوان را کاهش می دهد.

تأثیر مصرف بیس فسفونات روی درمان ارتودنسی

نتیجه گیری

درمان ارتودنسی به فرآیندهای فیزیولوژیکی طبیعی استخوان بستگی دارد. ما هر روز رشد فک ها را تغییر می دهیم، حواس پرتی های استخوانی بخیه ای را انجام می دهیم، و تغییرات پیچیده استخوانی را حتی برای ساده ترین حرکت یک دندان هماهنگ می کنیم. ما این فرآیندهای بیولوژیکی را چنان به طور معمول تغییر می دهیم که تا زمانی که مهار یا بیماری رخ ندهد، به راحتی می توان آنها را بدیهی دانست. باز شدن ژنوم انسان منجر به کشف پروتئین ها و هورمون های جدیدی می شود که می توانند عملکردهای فیزیولوژیکی بدن انسان را به روش های چشمگیری تغییر دهند. مسئولیت یک پزشک این است که بین اثرات درمانی داروها و عوارض جانبی ناخواسته آنها تعادل ایجاد کند تا تعیین کند که آیا باید وقفه در مصرف دارو را سفارش دهد، داروها را قطع کند یا داروهای جایگزین را انتخاب کند. مسئولیت دندانپزشک مشاهده و گزارش استئونکروز و سایر عوارض جانبی است. دندانپزشکان برای تشخیص انتقال استخوان آلوئولار از شرایط طبیعی به شرایط پاتولوژیک دسترسی و دانش دارند.

ثبت ملی به تعیین میزان واقعی عوارض جانبی منتسب به این داروها و موارد آینده کمک می کند. مسئولیت ارتودنتیست این است که هر گونه اثرات این داروها روی استخوان آلوئول را در طول درمان معمول ارتودنسی بررسی کند. تحقیقات آینده باید اهداف روشنی برای ادغام سریع داده ها از نشانگرهای رادیوگرافی و استخوان، تراکم استخوان و بافت شناسی حیوانات در فرایند بالینی داشته باشد. ارتودنتیست باید بتواند موفقیت درمان و خطر فرایندها را با یک غربالگری ساده خون یا رادیوگرافی بیماران دریافت کننده بیس فسفونات ها و سایر گروه های دارویی که در آینده استفاده خواهند شد، تعیین کند. این ابزارها را پس از ایجاد می توان در اختیار همکاران دندانپزشک و پزشک قرار داد تا در نظارت بر عوارض جانبی احتمالی در فک به آنها کمک کنند. تخصص ارتودنسی از 3 رشته پزشکی، دندانپزشکی و مهندسی تشکیل شده است. ریشه های این تخصص همیشه به طور محکم در داروسازی جای گرفته اند.

این مقاله به منظور اطلاع از مسائل و نگرانی های بالقوه ای نوشته شده است که درمان با بیس فسفونات می توانند برای درمان بیماران ما بوجود بیاورند. تاکنون هیچ گزارشی از مشکلات مربوط به ارتودنسی مرتبط با درمان بیس فسفونات گزارش نشده است. افزایش دانش ما در مورد بیس فسفونات ها بسیار مهم است زیرا این داروها می توانند درمان های ارتودنسی را مختل کنند و عوارض فک بالا و فک پایین را افزایش دهند.

هدف از این مقاله تغییر عادات تجویزی جامعه پزشکی در مورد داروهای مؤثر مورد استفاده برای درمان شرایط پزشکی دشوار نیست، که اگر درمان نشوند، می توانند منجر به بروز عوارض بیشتر و مرگ و میر احتمالی شوند. با این حال، عوارض بیس فسفونات ممکن است تحت نظارت مستقیم ما ایجاد شود. ما به عنوان متخصص ارتودنسی، باید از هرگونه مشکل آگاه باشیم، آنها را مستندسازی کنیم و به FDA و همکاران پزشک و دندانپزشک خود گزارش دهیم تا خطرات و مزایای درمان با بیس فسفونات به طور کامل درک شود.

بحث در مورد خطرات بالقوه با بیماران و ارجاعات دندانپزشکی، به آسان کردن تصمیمات درمانی دشوار ما کمک می کند. ارتباط هرگونه خطرات کشف شده در آینده با همکاران دندانپزشک و پزشک ما در نهایت مراقبت از بیمار را بهبود می بخشد. اعضاء متخصص ما باید دانش، آگاهی و ارتباط خود را در این زمینه تقویت کنند و به اصل اولیه “اول، ضرر نرسان” پایبند باشند.